Născut la Cadiz (Ohio), la 1 februarie 1901, Clark provine dintr-o familie de origine germană. Atât tatăl său, Wilhelm Goebel (devenit ulterior William Gable), cât și mama sa, Adeline Herschmann, erau emigranți debarcați în America, din Germania, după revoluția din 1848. Micul William Clark își pierde mama la șapte luni. Locul ei va fi luat de a doua soție a tatălui său, care l-a încurajat să urmeze cariera de actor.
Primește un prim rol in filmul The Painted Desert (1931) alături de William Boyd, în care se descurcă atât de bine încât își eclipsează partenerul, unul din starurile casei de filme “Pathé”. Următorul film turnat va fi "Pe marginea prăpastiei" (Dance, Fools, Dance), film care va marca definitiva lui consacrare și în care va juca, pentru prima oară, alături de Joan Crawford, partenera lui ideală. Împreună vor realiza încă 7 filme, fiecare fiind un mare succes: Laughing Sinners, Possessed, Dancing Lady, Chained, Forsaking All Others, Love on the Run, Strange Cargo.
In 1934 primește Oscarul pentru rolul interpretat în minunatul film al lui Frank Capra "S-a întâmplat într-o noapte" unde agresivitatea rolurilor de până atunci cedează locul ironiei tandre, umorului fin și discret. Cel mai răsunător rol al său, Rett Butter, a fost în filmul ,,Gone with the Wind” (Pe aripile vântului), alături de actrița Vivien Leigh, în anul 1939.
După o legătură discretă cu Loretta Young, cu care are o fiică nelegitimă (actrița Judy Lewis), în 1939 se căsătorește cu Carole Lombard, marea dragoste a vieții sale, alături de care trăiește fericit doar trei ani. La 16 ianuarie 1942, întorcându-se dintr-un tuneu de strângere de fonduri pentru sprijinirea aliaților, Carole Lombard moare într-un accident de avion. Zdrobit de durere, Clark Gable se înrolează voluntar în armată, și pleacă pe front în Europa.
Urmează o perioadă de câțiva ani – practic până la sfârșitul războiului – în care nu s-a știut nimic despre el, timp în care avea să fie menționat doar pentru o serie de acțiuni eroice (în aviație). Intors din război profund marcat de ororile acestuia, precum și de tragedia personală, își reîncepe totuși cariera în 1945, alături de Greer Garson, în filmul "O aventură".
Până în 1960, când moare în urma unui atac de cord, Clark Gable, supranumit “The King”, realizează o serie de roluri în filme de răsunet precum Homecoming, Command Decision, To Please a Lady, Mogambo, Soldier of Fortune, Teacher’s Pet, Band of Angels, The Misfits.